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LYN是一种BCR相关的SRC激酶，参与BCR的正向调节，但也通过磷酸化FcγRIIb和CD22的抑制基序(ITIMs)发挥负性调控作用。这种磷酸化的ITIMs可招募包括SHP-1的几种酪氨酸磷酸酶，以抑制BCR的下游信号(图)。最近有报道，LYN缺乏的背景下，其他SRC激酶如FYN和BLK能传播BCR信号，但抑制作用受到损害，从而平衡了LYN和FYN的BCR信号(Mkaddem et al. 2017)。事实上，B细胞特异性LYN缺陷小鼠伴随自身免疫性疾病，而MyD88的进一步缺失能使疾病正常化(Lamagna et al. 2014; Hua et al. 2014)。
如前所述，SHP-1在造血祖细胞中高表达，被磷酸化ITIM受体如FcγRIIb、CD22、PIR-B、CD72和Siglec-G招募，并使近端BCR信号分子如CD79、SYK、BLNK和VAV的去磷酸化(Tsubata 2012,2017)。研究人员发现，编码SHP-1的Ptpn6基因在B细胞中特异性缺失会导致SLE样症状，并伴有抗DNA自身抗体的产生和老年时期(5~8月龄)肾脏自身抗体的沉积。但有趣的是，尽管年轻时期B细胞特异性Ptpn6缺陷小鼠的B2细胞的钙离子反应完全正常，其体外条件下应对抗IgM抗体刺激时细胞的增殖受损，同时T细胞依赖(TD)和非依赖(TI)免疫球蛋白的产生也都降低，部分归因于Ptpn6缺失导致B2和MZ B细胞数量减少(Pao et al. 2007)。除了上述携带ITIM的抑制性受体外，CD300d(也称为MAIR-II)还参与限制B细胞的激活(图)。缺乏CD300d或其接头蛋白DAP12的B细胞在应对抗IgM刺激时细胞增殖水平提高，同时TD反应程度和自身抗体产生增加。CD300d需要BCR活化后DAP12与SHP-1互作，从而激起CD300d-DAP12依赖的抑制效果(Nakano-Yokomizo et al. 2011)。
此外，与SHP-1相比，SHP-2的表达谱系更为广泛，在被募集到PD-1和/或FcγRIIb后发挥抑制作用，SHP-2亦可去磷酸化BCR相关核心分子，如CD79、SYK、PLCγ和GRAB1等(Okazaki et al. 2001; Koncz et al. 2001)。
另一Ptpn家族基因Ptpn22被发现也和多种自身免疫性疾病关联。人群存在这种基因的一种单核苷酸多态形式R620W，对应小鼠的R619W突变，其B细胞在BCR刺激后表现出SYK的过度激活。此外，B细胞特异性引入R619W突变的足以诱导产生为自身免疫性疾病(Dai et al. 2013)，而携带突变的蛋白会阻止了自身反应的人类B细胞的清除，提示Ptpn22在B细胞耐受中的关键作用(Menard et al. 2011)。
酪蛋白B系淋巴瘤(Cbl)家族蛋白Cbl-b是一种E3泛素连接酶，负向调节SRC激酶(Thien and Langdon 2001)。BCR刺激后，正常B细胞中SYK被Cbl-b泛素化，而从Cbl-b敲除小鼠分离的B细胞表现出活化增强的近端BCR信号分子，如SYK、VAV1和PLCγ2等(Bachmaier et al. 2000; Rao et al. 2001; Sohn et al. 2003; Kitaura et al. 2007)。另外，通过构造B细胞中特异性缺失Cbl-b基因的Cbl缺陷小鼠会发展为SLE样自身免疫性疾病，表明Cbl蛋白也可能调节了B细胞的耐受(Kitaura et al. 2007)。
SuppInfo:
Cbl: Casitas B-lineage Lymphoma
DAP12: DNAX activation protein 12
ITIMs: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs
Ptpn: protein tyrosine phosphatase non-receptor type
